Quelle esperance de vie avec un cancer du poumon

Les progrès dans la prise en charge ont été très nombreux ces dernières années, pour autant l’augmentation de la survie des patients est-elle réellement significative ou liée à un effet d’optique dû à des diagnostics plus précoces ?

La prise en charge des patients avec un cancer ­p­ulmonaire a connu aux cours des 20 dernières années des évolutions majeures, aussi bien dans le diagnostic qu’en matière de chirurgie, de radiothérapie, dans le domaine des traitements systémiques, de traitements combinés ou du dépistage. Pour autant, l’espérance de vie d’un patient chez qui est diagnostiqué un cancer du poumon, en France, en 2020, a-t-elle augmenté significativement pendant ce laps de temps par rapport à celle d’un patient chez qui un cancer de même stade ­aurait été diagnostiqué il y a 20 ans ? Cette question en apparence simple nécessite de balayer les grands chan­gements qui ont marqué la prise en charge du cancer bronchopulmonaire pour apporter une réponse objective.

Des stades précoces de plus en plus précoces

Le diagnostic du cancer pulmonaire, comme le bilan d’extension, a bénéficié de l’essor des scanner hélicoïdaux, dont les progrès techniques ont permis une imagerie toujours plus précise et rapide, avec une irradiation qui n’a cessé de décroître au fil du temps.1 La tomodensitométrie couplée à la tomographie à émission de positons (TEP/TDM), rapidement démocratisée dans la décennie 2000-2010, a permis un bilan d’extension plus exhaustif, complété par l’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale, bien que son exactitude n’atteigne pas 100 %, avec des faux négatifs notamment liés à la taille infracentimétrique de certaines lésions. Les faux positifs justifient une vérification histologique systématique des images ganglionnaires médiastinales, qui a bénéficié de l’essor et de la diffusion, dans les services de pneumologie, de l’écho-endoscopie bronchique avec une exploration exhaustive du médiastin et un diagnostic histologique précis de l’extension ganglionnaire des cancers bronchopulmonaires.
La critique avancée contre les tenants d’une amélioration du pronostic est donc le biais de meilleure classification de l’extension tumorale, du fait de l’amélioration de ces techniques diagnostiques, ou effet « Will Rogers ». En effet, le bilan d’extension étant plus fiable, les stades précoces de 2020 sont plus sûrement des stades précoces de bon pronostic qu’ils ne l’étaient il y a 20 ans, avec des techniques d’explorations moins précises. De même, les stades métastatiques se sont enrichis de patients avec faible diffusion métastatique (les stades IVa ou IVb de l’actuelle classification), extension qui n’aurait pas été détectée comme telle il y a 20 ans, et ces patients vivent donc plus longtemps que ceux avec une forte masse tumorale métastatique (les IVc), que ne ratait pas le bilan d’extension, même moins précis, d’il y a 20 ans. Cet effet de migration des stades est certain mais, pour autant, nous tenterons de montrer que la survie des patients s’est réellement améliorée, au-delà de ce biais épidémiologique bien connu.

Quel impact du dépistage ?

Dans le domaine du dépistage, deux larges essais randomisés, l’un nord-américain (NLST), ayant randomisé 50 000 sujets,2 l’autre européen (NELSON), ayant randomisé 15 000 sujets,3 ont démontré que la tomodensitométrie annuelle en basse irradiation, chez des sujets ­fumeurs à risque de 50 à 74 ans, permettait de détecter de petites lésions cancéreuses pulmonaires, sous la forme de nodules asymptomatiques, dont le traitement à visée curative, qu’il soit chirurgical ou radiothérapeutique, par stéréotaxie, permettait, dans les deux essais, d’améliorer la survie des patients de façon statistiquement très significative. Ainsi, l’essai NLST montrait une réduction de la mortalité par cancer bronchique de 20 %, alors que dans l’essai NELSON la réduction de la mortalité était de 26 % chez les hommes, et de 39 % chez les femmes soumis au dépistage.
Pour autant, l’implémentation en vie réelle se fait attendre. Aux États-Unis, le dépistage n’est proposé qu’à 12,5 % de la population qui en aurait les indications, selon les centres de prévention et de contrôle des maladies (CDC), quand il n’est toujours pas remboursé (donc diffusé) en France même si un dépistage individuel opportuniste s’est largement répandu, et que de plus en plus de patients fumeurs sont adressés au pneumologue pour un nodule suspect détecté au scanner. L’impact du dépistage est donc difficile à apprécier sur la survie globale des patients avec cancer du poumon en France.

Progrès de la chirurgie et de la chimiothérapie dans les CBNPC

Dans le contexte du dépistage efficace du cancer bronchique de stade précoce, il faut rappeler que près d’un tiers des cancers du poumon non à petites cellules sont résécables au moment du diagnostic. La chirurgie des stades précoces (I et II) des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) a connu au cours des 20 dernières années l’essor de la vidéochirurgie, puis, plus récemment, du robot chirurgical, ces techniques permettant de diminuer la morbidité péri-opératoire, sans sacrifier l’exhaustivité du curage ganglionnaire. Ces techniques ont aussi permis des gestes de résection sublobaire pour les petites lésions, et ce chez des patients naguère considérés comme trop fragiles pour la chirurgie, du fait de l’âge (qui n’est plus une contre-indication en soi), ou de la fonction respiratoire, sans impact délétère sur la survie.4 La radiothérapie stéréotaxique, a complété l’arsenal thérapeutique pour les petites lésions, soit par radiothérapie stéréotaxique robotisée de type Cyberknife, soit par accélérateur linéaire polyvalent de type Novalis Tx, associé à une imagerie embarquée, avec un effet curatif pour les lésions pulmonaires de moins de 3 cm de diamètre, sans extension ganglionnaire. Une étude de registre nord-américaine de grande taille (près de 12 000 patients) montre que la survie des patients avec cancer bronchique de stade I s’est de fait améliorée entre 2001 et 2010, sans doute du fait de ces progrès chirurgicaux et radiothérapeutiques, avec des taux de survie à 4 ans passant de 38,9 à 53,2 % pendant cette décennie.4
Enfin, la chirurgie des tumeurs de stades IIIA, sans envahissement ganglionnaire médiastinal massif, a aussi bénéficié d’une expertise accrue des équipes chirurgicales. Pour autant, le risque de récidive reste important allant de 45 % pour les tumeurs de stade IB, à 62 % pour les stades II et 76 % pour les stades III, influencé aussi par la taille de la tumeur, l’importance de l’envahis­sement ganglionnaire ou l’envahissement de la plèvre viscérale. La chimiothérapie adjuvante (postopératoire), pour les tumeurs avec extension ganglionnaire (N+) ou de taille supérieure à 4 cm, permet un gain absolu de survie de 4 % à 5 ans, et une diminution du risque de ­décès de 14 %, pour la méta-analyse de 34 essais de chimiothérapie adjuvante et 8 400 patients,5 comparable au gain observé avec la chimiothérapie néo-adjuvante (préopératoire).6, 7 Cette dernière permet quant à elle d’administrer la chimiothérapie à la totalité des patients, quand au moins 60 % ne se voient pas proposer le traitement adjuvant indiqué, du fait de suites opératoires altérant l’état général. De fait, les patients avec CBNPC de stade précoce opérable ont connu un bénéfice de survie par l’ensemble de ses progrès qui a été récemment évalué aux États-Unis avec une amélioration de la survie postopératoire à 5 ans de 47 % en 1998 à 76 % en 2012.8

Deux révolutions thérapeutiques

1re révolution : Les thérapies ciblées

La première véritable révolution a été la description de mutations addictives d’abord dans 12 % des adénocarcinomes pulmonaires, pour les mutations de l’epidermal growth factor receptor (EGFR). Ces mutations ont pu être ciblées par des traitements oraux, inhibiteurs des tyrosine-kinases membranaires, dont les gènes font l’objet de ces mutations. Ces inhibiteurs se sont avérés incomparablement mieux supportés que les chimiothérapies, avec des molécules de première, deuxième, puis de troisième génération,9-11 chaque nouvelle génération étant plus active que la précédente, et surtout ciblant des ­mutations de résistance dont l'émergence était responsable de progressions inéluctables au bout de 10 mois, malgré des réponses initiales parfois subtotales. Ainsi, les anti-EGFR, puis les anti-ALK) et anti-ROS1 de 3e génération,12 permettent d’observer des survies globales de plus de 36 mois (3 ans), cependant que de nouvelles mutations sont devenues la cible d’inhibiteurs spécifiques (BRAF, c-MET, RET, NTRK1). Ces mutations addictives représentent près de 20 % des adénocarcinomes, mais 50 % des cancers des patients jamais fumeurs (10 % de la totalité des cancers bronchopulmonaires), ou des ex-petits fumeurs, sevrés depuis plus de 10 ans.

Résultats de l’essai ADAURA

Cette année, le congrès (virtuel) de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a permis la présentation en session présentielle de l’essai ADAURA.13 Cette étude a randomisé 682 patients ayant eu une résection complète d’un cancer non à petites cellules (adénocarcinomes ­essentiellement) de stade IB, II ou IIIA, avec mutation activatrice de l’EGFR, ayant eu ou non une chimiothérapie adjuvante classique, selon qu’ils avaient reçu en double aveugle de l’osimertinib, un inhibiteur de kinase de l’EGFR de 3e génération, ou un placebo, durant 3 ans ou jusqu’à progression. Le bénéfice espéré de survie sans maladie a cependant dépassé les prévisions, avec une ­diminution du risque de progression ou de décès de 83 % chez les patients dont la tumeur était de stade II ou IIIA (69 % des patients de l’étude) et une séparation des deux courbes de survie sans maladie apparaissant dès 2 mois. À 2 ans, 90 % des patients qui ont reçu l’osimertinib étaient vivants sans récidive, alors qu’il n’y en avait plus que 44 % dans le groupe placebo, ces proportions étant à 3 ans de respectivement 80 % et 28 %.
Ainsi, la médiane de survie sans récidive, qui est de 20,4 mois dans le groupe placebo, n’était toujours pas ­atteinte après plus de 3 ans dans le groupe « osimertinib ». Ce bénéfice majeur pour 10 à 15 % des patients opérés avec mutation addictive pourrait avoir rapidement, du fait de son amplitude, une traduction en matière de pronostic global des cancers bronchiques. Un essai académique comparable est en cours aux États-Unis, l’essai ALCHEMIST, incluant aussi les patients avec réarrangement ALK ou ROS1 recevant en adjuvant un inhibiteur spécifique, les patients sans mutation addictive recevant une immunothérapie adjuvante.

2e révolution : l’immunothérapie

La deuxième révolution thérapeutique est celle de l’immunothérapie qui en moins de 10 ans a trouvé sa place dès la première ligne thérapeutique chez les patients sans mutation addictive tumorale (car alors l’immunothérapie n’est pas efficace), avec adénocarcinome ou carcinome épidermoïde métastatique, et désormais même, carci­nome bronchique à petites cellules (CBPC) pour lesquels aucun progrès n’avait été enregistré pendant 40 ans. Dans les CBNPC, qu’elle soit utilisée en monothérapie si la ­tumeur exprime fortement la cible de l’immunothérapie (la protéine membranaire PD-L1, détectée par immunohistochimie en routine), c’est-à-dire dans plus de 50 % des cellules (ce qui représente 20 à 30 % des patients),14 ou en association avec la chimiothérapie à base de sel de platine dans les autres cas,15 on obtient désormais des médianes de survie de 20 mois ou plus. Les survies à 2 ans sont de 40 %, alors qu’elles ne dépassaient pas 20 % avec la seule chimiothérapie.
Mais surtout, pour la première fois dans l’histoire de l’oncologie thoracique, après des traitements d’attaque de 2 ans, plus d’un tiers de ces patients sont vivants 3 ans après le diagnostic, et près de 15 % des patients avec CBNPC initialement métastatique, sont en rémission complète à 5 ans, parfois sans traitement depuis plus de 3 ans, et sont peut-être « guéris » de leur cancer. Les progrès sont moins spectaculaires pour les cancers bronchiques à petites ­cellules métastatiques, l’association chimiothérapie plus immunothérapie faisant passer la médiane de survie de 10 à 13 mois, mais avec, là encore, de très longs survivants.

Dans les formes localement avancées non opérables, non métastatiques

Les formes localement avancées, non opérables, du fait de leur extension loco-régionale médiastinale, mais non métastatiques (soit 22 % des cancers pulmonaires) ont, quant à elles, bénéficié du perfectionnement des traitement combinés par radio-chimiothérapie concomitante,16 avec des radiothérapies dont la précision balistique a permis de réduire drastiquement les effets indésirables. Une étude nord-américaine de la base de données Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) a ainsi montré, sur près de 13 000 patients entre 2000 et 2013, que la survie médiane des patients s’était significativement améliorée, passant de 12 mois en 2000 à 19 mois en 2013, alors que la survie à 2 ans passait de 27 % à 40,3 %.11 Un progrès décisif a été apporté par la maintenance par immunothérapie, après radio-chimiothérapie d’induction, qui a fait passer la survie à 2 ans à 66 % (contre 55 % dans le bras avec maintenance par placebo), et celle à 3 ans à 57 % (contre 43 % dans le bras contrôle).17, 18

Et dans les formes métastatiques ?

Ce sont bien sûr dans les formes métastatiques, qui représentent 60 % de l’ensemble des cancers pulmonaires, que les progrès ont été les plus spectaculaires au cours des 20 dernières années. Le premier grand changement pour les patients avec adénocarcinome, a été la validation du concept de maintenance, autorisé par la mise sur le marché en 2005 d’une molécule, moins toxique au long cours, le pémétrexed. Celui-ci administré toutes les 3 semaines jusqu’à progression, après obtention d’une réponse objective ou d’une stabilité, sous traitement d’induction initial par doublet à base de sel de platine, a permis d’augmenter la durée médiane de survie de 10-11 mois à 15-16 mois, avec une qualité de vie conservée et une toxicité limitée.20, 21 L’immunothérapie a par la suite, on l’a vu plus haut, ­encore amélioré ces resultats de survie.

Bond de survie en 20 ans

La somme de ces progrès a-t-elle augmenté la survie d’un patient avec cancer du poumon ? L’étude internationale CONCORD-2 confirme cette tendance lourde dans 67 pays étudiés entre 1995 et 2009 avec un bénéfice absolu semblant cependant modeste. Ainsi la survie à 5 ans aux États-Unis est passée de 16,4 % pour les patients diagnostiqués entre 2001 et 2003, à 19 % pour ceux diagnostiqués entre 2004 et 2009.22 De la même façon, une étude à partir de registres de sept pays à hauts revenus (Australie, Canada, Danemark, Irlande, Nouvelle Zélande, Norvège et Angleterre), a montré que les taux de survie à 5 ans qui allaient de 8,9 % en Angleterre à 17,6 % au Canada entre 1995 et 1999, sont passés, respectivement, à 17,4 % en Angleterre et 24,8 % au Canada entre 2010 et 2014.23 Les écarts initiaux entre les pays n'étant pas comblés au fil du temps puisque si le gain de survie à 5 ans a été de 7,2 % au Canada, il a été de 8,5 % en Angleterre dont les performances en matière de survie du cancer bronchique restent parmi les plus faibles d’Europe occidentale.
Cependant, à l’échelle des pays occidentaux, l’impact le plus fort, sur la mortalité des populations, liée à ce cancer, a été la diminution nette du tabagisme des populations occidentales, du fait des législations de plus en plus répressives, une dé-normalisation sociétale, et des prix de plus en plus élevés.
L’étude annuelle 2020 du National Health Institute (NIH) montre une diminution de l’incidence standardisée sur l’âge du cancer pulmonaire de -2,6 % chez l’homme et -1,1 % chez la femme entre 2012 et 2016, avec une diminution parallèle du nombre de décès, standardisé sur l’âge, de -4,8 % chez l’homme et -3,7 % chez la femme entre 2013 et 2017, évolution corroborée en Europe de l’Ouest par les études,24 EUROCARE-5,25 même si dans les deux cas, le cancer pulmonaire reste la première cause de mortalité par cancer dans les deux sexes. Si on s’intéresse désormais à l’espérance de vie d’un patient diagnostiqué avec un cancer pulmonaire, l’Institut national du cancer (INCa) rapportait déjà que la survie à 5 ans, tous stades (I à IV) et histologies confondus (CBNPC/CBPC) était passée de 1 % au début des années 2000, à 14 % en 2010, actant sans doute l’essor des thérapeutiques ciblées.
Plus récemment, le site du NIH, se basant sur la base de données nationale américaine SEER, faisait état d’une survie relative à 5 ans de 20,5 % pour les patients, tous stades et histologies confondus, diagnostiqués entre 2010 et 2016, traduisant possiblement l’impact des immuno­thérapies et du dépistage*.
Les données françaises sont plus rares et proviennent essentiellement des larges études du Collège des pneumologues des Hôpitaux généraux,26 qui montrent que la survie à 5 ans des patients avec CBNPC métastatique a atteint 13,8 % chez les 6 101 patients analysés en 2010, avec un risque relatif de décès diminué de 16 % (après ajustement sur l’âge, le sexe, l’indice d’état général, le statut tabagique et le type histologique), par rapport aux 5 600 patients colligés en 2000. Cette étude précède l’avènement des immunothérapies et il est donc possible, en France comme aux États-Unis, comme l’indique le NIH, que ce chiffre ait fait un bond pour atteindre les 20 % à l’orée des années 2020.
Enfin, le mois dernier, le NIH a confirmé ces données dans un article qui fera date dans le New England Journal of Medicine,27 précisant que la mortalité par CBNPC, rapporté à l’incidence, chez les hommes, a diminué de 3,2 % entre 2006 et 2013 et de 6,3 % par an entre 2013 et 2016, alors que parallèlement l’incidence des CBNPC a décru de 3,1 % chaque année entre 2008 et 2016. Ainsi, la survie spécifique à 2 ans des CBNPC a augmenté de 26 % pour ceux dont le cancer avait été diagnostiqué en 2001, à 35 % pour ceux dont le diagnostic a été posé en 2014, des améliorations observées à travers toutes les strates ethniques de la ­société nord-américaine. Les mêmes tendances ont été observées chez les femmes, leur survie spécifique à 2 ans passant de 35 % en 2001 à 44 % en 2014. La mortalité par carcinome à petites cellules a pendant la même période régressé aussi, mais cette diminution ne découle que de la baisse d’incidence de ce sous-type histologique ­particulier de 20 à moins de 15 %. Les épidémiologistes du NIH concluent que cette amélioration de la survie à 2 ans au cours de la période récente, plus importante et deux fois plus rapide que la baisse d’incidence, suggère bien que ces progrès sont liés à l’amélioration globale des ­techniques diagnostiques et des thérapeutiques observée pendant cette période de temps, particulièrement l’avè­nement du diagnostic moléculaire de routine et des ­thérapeutiques ciblées à partir de 2006. Ils prédisent que l’avènement de l’immunothérapie à partir de 2015 sera à l’origine d’une amélioration comparable qui sera mesurable dans les prochaines années

Le plus efficace : lutter contre le tabagisme

Non seulement la mortalité par cancer bronchopulmonaire a diminué dans les pays occidentaux,24 mais l’espérance de vie d’un patient ayant un cancer bronchique a manifestement augmenté au cours des 20 dernières ­années. Il y a cependant de grandes disparités selon le stade, le type histologique, le statut moléculaire, et le statut socioculturel, puisque de nombreuses études confirment que le cancer bronchique, maladie du tabagisme, est restée marqué par la précarité socioculturelle, le tabagisme des cols bleus, leur accès à la prévention (lutte ­antitabac, dépistage), comme aux soins, restant largement inégalitaire dans les pays occidentaux. Malgré tous les progrès médicaux récents, passés en revue ci-dessus, l’action sociétale la plus efficace à l’échelle d’un pays reste la lutte contre le tabagisme et sa dé-normalisation sociétale,24 et de fait, les progrès les plus spectaculaires en termes de mortalité par cancer bronchopulmonaire ont été observés dans les pays, souvent anglo-saxons, où cette action a été le plus efficace, avec une prévalence basse du tabagisme, de 14 % en Australie, 15 % aux États-Unis, à 20 % en Grande-Bretagne, quand encore 33 % de la population française est constituée de fumeurs réguliers. 

Les auteurs tiennent à remercier leur maître, le Dr Bernard Milleron, pour les discussions riches sur le sujet traité dans ce commentaire, fondées sur sa connaissance exhaustive de la littérature et son analyse rigoureuse, qui reste un exemple pour nous, en des temps où le scientisme remplace parfois l’analyse scientifique.

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